Medikamentenentwicklung

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Medikamentenentwicklung

Projektleiter: Heiko Funke-Kaiser, Ulrike Muscha Steckelings, Franz Theuring, Thomas Unger, Ulrich Kintscher

Partner: Prof. Jürgen Scholze, Charité Campus Mitte, Berlin, Klinik für Innere Medizin/ Kardiologie am Deutschen Herzzentrum Berlin

Die Entwicklung von Medikamenten von der Synthese eines Moleküls bis zur Zulassung ist ein komplexer, lang andauernder und kostenintensiver Prozess, der verschiedene Fachdisziplinen, von der Medizin über Natur- bis zu Wirtschaftswissenschaften einschließt. Die Entwicklung eines Medikaments wird klassischerweise eingeteilt in zwei aufeinanderfolgende Module: die Identifizierung neuer Wirkstoffe ("drug discovery") und die eigentliche Medikamentenentwicklung ("drug development") (siehe Abbildung). Der Abschnitt der Identifizierung eines Wirkstoffs umfasst dabei alle Schritte von der Formulierung eines therapeutischen Konzeptes (z.B. der Auswahl einer biologischen Zielstruktur) bis zur Synthese bzw. Auswahl eines Moleküls. Zum Bereich der Medikamentenentwicklung gehört dagegen der gesamte Prozess von der Festlegung auf ein Molekül bis zur Medikamentenzulassung.

Die Identifizierung eines Wirkstoffs beginnt häufig mit dem Erkennen einer neuartigen Zielstruktur, z.B. durch Klonierung und (patho)physiologische Charakterisierung eines neuen Gens. Ein entscheidender Schritt in der frühen Phase der Medikamenten-Identifizierung ist die Entwicklung eines Assays zur Prüfung in Frage kommender Moleküle. Ein solches Assay kommt dann im Rahmen eines "high throughput screenings" (HTS; primäres Screening) zum Einsatz, in dem eine möglichst große Anzahl von Molekülen auf ihre pharmakologische Wirkqualität geprüft wird. Dieser Schritt wird oft in Kooperation mit Auftragsforschungsinstituten ("contract research organisations" (CROs)) durchgeführt. Eine erste Grobauswahl geeigneter Moleküle ("confirmed compounds") wird anschließend einem zweiten Screening unterzogen, an dessen Ende die Identifikation einer überschaubaren Anzahl von Kandidatenmolekülen ("hits") steht.
Das nachfolgende "hit-to lead"-Programm prüft die Kandidatenmoleküle nun weiter auf ihre potentielle Verwendbarkeit als Pharmakon und beleuchtet z.B. Aspekte wie Struktur-Wirkungs-Beziehungen, Affinität, Potenz, Spezifität/ Selektivität ("panel-screens"), Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung (Distribution), Metabolisierung, Exkretion (ADME) sowie Toxikologie (T). Das "hit-to-lead"-Programm kann als eine Art Filterprozess angesehen werden, bei dem die Anzahl der in Frage kommenden Moleküle von anfangs einigen Hundert bis Tausend auf eine geringere Zahl reduziert werden, es beinhaltet aber auch chemische Modifikationen der Moleküle (Medizinische Chemie (MC). Die Identifizierung sogenannter "leads", d.h. Moleküle mit einer Potenz im mikromolaren Bereich, Selektivität und adäquaten ADMET-Parametern, steht am Ende eines "hit-to lead"-Programms.

Das "lead-to-candidate"-Programm hat zum Ziel, Affinität/ Potenz, Spezifität/ Selektivität und ADMET-Parameter der Kandidatenmoleküle unter Verwendung von in vivo-Analysen weiter zu verbessern. Wichtiger Bestandteil im "lead-to-candidate"-Programm ist das in vivo "proof-of-concept" (PoC), d.h. der Nachweis der Effektivität einer Substanz bezüglich einer spezifischen Indikation im Tiermodell. Substanzen, die diesen Schritt erfolgreich durchlaufen haben, bezeichnet man nun als "developmental candidates". Wenn nötig, werden diese Kandidatenmoleküle nochmals bezüglich ihrer Potenz durch die medizinische Chemie verbessert, da in der Regel nur Substanzen mit einer Wirkstärke im Bereich 1-10 nM für erste Prüfungen am Menschen in Frage kommen.

Die klinische Medikamentenprüfung umfasst vier Phasen: Phase I-Prüfungen werden an einer kleinen Anzahl gesunder Probanden durchgeführt und testen in erster Linie Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetische Eigenschaften der Substanz. Phase II-Studien werden an einer kleinen Anzahl von Patienten durchgeführt und untersuchen die klinische Wirksamkeit der Substanz für bestimmte Indikationen. Sie dienen weiterhin ersten Dosisfindungsanalysen. In diesen Studien werden durchaus mehrere, definierte Indikationen überprüft, um das optimale Einsatzgebiet der neuen Substanz zu eruieren.

Phase III-Prüfungen werden dann als doppel-blinde, randomisierte Studien oftmals unter Einbeziehung multipler Zentren an 1000-3000 Patienten durchgeführt und testen die Wirksamkeit der neuen Substanz im Vergleich zu bereits zugelassenen Medikamenten. Im Falle eines erfolgreichen Verlaufs der Phase III-Prüfung wird dann die Zulassung des Medikaments bei den entsprechenden nationalen und/ oder internationalen Behörden beantragt. Nach Einführung des neuen Medikaments am Markt folgen dann Phase IV- Prüfungen, die vor allem notwendig sind, um etwaige Nebenwirkungen, die erst nach Langzeiteinnahme oder in geringer Fallzahl auftreten, zu erkennen. Mindestens genau so bedeutsam ist, dass sich in diesen Langzeitbeobachtungen an vielen tausend Patienten durchaus noch weitere Indikationen für das neue Medikament herauskristallisieren können. Klinische Studien sind auch für die Medikamentenentwicklung und das translationale Forschungskonzept am CCR von eminenter Wichtigkeit. So werden z Zt. in enger Kooperation mit klinischen Abteilungen der Charité, insbesondere mit der Poliklinik am Campus Mitte der Charité unter Leitung von Prof. Jürgen Scholze sowie der Klinik für Innere Medizin/ Kardiologie am Deutschen Herzzentrum Berlin mehrere klinische Studien der verschiedenen Prüfungs-Phasen und zu unterschiedlichen kardiovaskulären Indikationen durchgeführt.  

Weiterhin haben mehrere klinische, kardiovaskulär orientierte Forscher aus diversen Abteilungen der Charité ihren Laborstandort im CCR, so dass ein optimales Umfeld für Kooperationen auch  in diesem Bereich gegeben ist.

Forschungsgruppen am CCR sind in vielerlei Phasen im Bereich Wirkstoff-Identifizierung und Medikamentenentwicklung involviert, wie man untenstehender Tabelle entnehmen kann.

Wirkstoffidentifizierung und Medikamentenentwicklung Projektleiter/innen
target identification and validation Funke-Kaiser/Unger, Kintscher
assay development to hit-to-lead-programme Funke-Kaiser/Unger, Kintscher
lead-to-candidate-programme, e.g./ preclinical in vivo proof-of-concept/in vivo evaluation of different indications Steckelings/Unger, Hocher, Theuring
Phase I Hocher
Phase II Theuring
Phase III Kintscher/Unger/Scholze

Beispielhaft genannt sei hier die strategische Beteiligung von Prof. Dr. Thomas Unger und Dr. Ulrike Steckelings an der präklinischen und klinischen Entwicklung von AT2 Rezeptor Agonisten in Zusammenarbeit mit der Firma Vicore Pharma.

Darüberhinaus gibt es zwei Firmen, die als spin offs der Charité von Mitgliedern des CCR gegründet wurden. CCR Pharma (Gründungsmitglieder: PD Dr. Heiko Funke-Kaiser, Prof. Dr. Thomas Unger, Frank Zollmann und Dr. Jan Schefe) entwickelt Prorenin/Renin Rezeptor Antagonisten als potentielle zukünftige cardiovaskuläre Medikamente (CCR-Pharma). Dieses Projekt wird durch das Go Bio Programm des BMBF gefördert.

Die andere Firma wurde von Prof. Dr. Franz Theuring gegründet und entwickelt Medikamente gegen Neurodegenerative Erkrankungen (TauRx Pharmaceuticals ) 

Detaillierte Angaben zu den einzelnen Forschungsprojekten sind den Projektbeschreibungen der einzelnen Arbeitsgruppen zu entnehmen.