AG Molekulare Pharmakologie

Leitung: Franz Theuring

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Forschungsschwerpunkte

Mittels modernster Methoden und Techniken in der biomedizinischen Forschung versuchen wir neue potenzielle drug targets zu identifizieren und zu validieren. Zusätzlich beziehen wir bereits bekannte, zentral agierende Moleküle in unsere Analysen mit ein, um Aussagen über ihre Beteiligung an pathophysiologischen Prozessen machen zu können. Letztendlich, im Rahmen eines Wirkstofffindungs- und Entwicklungsprogrammes zur Entwicklung eines therapeutisch wirksamen Alzheimer Medikamentes, charakterisieren und testen wir pharmakologisch aktive Substanzen im Rahmen von präklinischen Studien in unseren entsprechenden tierexperimentellen Modellen.

Zur Realisierung dieser Vorhaben verwenden wir sowohl in vivo (transgene und knockout Mäuse als Modellsysteme für menschliche Erkrankungen) als auch in vitro (Zellinien epithelialen Ursprungs) Modellsysteme.

In Zusammenarbeit mit TauRx Therapeutics - einer Ausgründung der Universität Aberdeen und der Charité – konnten wir im letzten CCR_Report von einem bahnbrechenden Erfolg unserer klinischen Studie der Phase II in der Alzheimerforschung berichten. Die von TauRx Therapeutics entwickelte neue Form des Wirkstoffes Methylthioniniumchlorid (MTC)- Rember® -  scheint die erste Substanz zu sein, die in der Lage ist, ein Fortschreiten der Demenz aufzuhalten. Die Testung weitere Substanzen in unseren transgenen Mausmodellen führte nun zur Entwicklung von verbesserten second generation rember® Derivaten, deren Testung in einer Phase III Studie vorbereitet wird.  Ein ähnlicher Forschungsansatz bezieht sich auf die Entwicklung neuartiger Therapeutika zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung. Auch hier wurden zunächst relevante Tiermodelle etabliert und anschließend umfassend charakterisiert, um in diesen dann unsere Substanzen auf ihre Wirksamkeit in vivo testen zu können.

Weiterhin werden Endothelin 1 transgene und eNOS knockout Mäuse als Modellsysteme für kardiovaskuläre Erkrankungen eingesetzt. Diese Tiermodelle stellen die Ausgangsbasis zur detaillierten Analyse zugrunde liegender molekularer Pathomechanismen dar. Mittels Transkriptom- und Proteom-Analysen und nach entsprechender Validierung werden anschließend Moleküle identifiziert, die eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen spielen. Im Rahmen eines Wirkstofffindungs- und Entwicklungsprogramms könnten diese Moleküle als potenzielle drug targets fungieren.

Unter Verwendung verschiedener Maus-Inzuchtstämme erfolgt darüber hinaus die Analyse von geschlechts- und altersspezifischen Veränderungen im kardiovaskulären System. Hierzu werden modernste Proteomtechniken wie 2-Dimensionale Gelelektrophorese, massenspektrometrische Analysen und Phosphoproteomics eingesetzt, um Schlüsselproteine, die an der Vermittlung dieser Veränderungen beteiligt sind, zu identifizieren und damit potenzielle Ansatzpunkte für eine spezifischere Pharmakotherapie aufzuzeigen.

Neben ihrer Bedeutung als Modellsysteme für spezifische menschliche Erkrankungen stellen transgene Tiere ebenfalls wertvolle Werkzeuge zur Charakterisierung zellbiologischer Prozesse dar und erlauben es so, die Funktion spezifischer Moleküle in einem in vivo Kontext zu studieren. Ziel ist es hier, durch ein verbessertes Verständnis der molekularen Mechanismen, die zum Beispiel die tight junction Permeabilität regulieren,  neue Ansatzpunkte zur pharmakologischen Modulation dieser Prozesse zu identifizieren. Hierzu existieren in unserer Arbeitsgruppe sowohl transgene Tiermodelle zur Analyse verschiedener Komponenten des RhoA-Signaltransduktionsweges als auch in vitro Modellsysteme der gastrointestinalen Barriere, die ebenfalls die Analyse der Effekte etablierter und innovativer Pharmaka auf die Barrierefunktion gestatten.