AG Kardiovaskuläre Pharmakologie und Lipide

Leitung: Ulrich Kintscher

Sie befinden sich hier:

Forschungsschwerpunkte und Projektziele

Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Kintscher liegt in der Charakterisierung von molekularen Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen bei Adipositas, Insulinresistenz und Diabetes mellitus. Das Ziel ist die Identifizierung neuer pharmakologischer Zielmoleküle für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Wir konzentrieren uns hierbei auf den Lipidstoffwechsel im Myokard und anderen Organen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettgewebe im Fokus der pharmakologischen Forschung

Im Mittelpunkt der Forschung steht aktuell der Prozess der Lipolyse, d.h. der enzymatischen Freisetzung von Fettsäuren und Glycerol aus Speicherfett im Herzen und im Fettgewebe. Es ist bekannt, dass lipolytische Vorgänge während der Entwicklung der chronischen Herzinsuffizienz wesentlich stimuliert sind. Die Auswirkungen einer verstärkten Fettsäurefreisetzung auf die myokardiale Funktion und Morphologie sind aber noch weitestgehend unbekannt. Da Fettsäuren auch die Signalwege von pharmako-therapeutisch relevanten Rezeptoren verändern können, spielen diese Prozesse auch eine wichtige Rolle bei der pharmakologischen Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen. Wir fokussieren unsere Arbeiten hierbei auf ein Schlüsselenzym der Lipolyse, die Adipose-Triglyerid-Lipase – ATGL, und deren Regulation im Fettgewebe/ Herz, sowie auf einen systembiologischen Ansatz der Lipidanalyse, genannt Lipidomics, mit dem man mittel Massenspektrometrie eine große Anzahl an komplexen Lipidspezies in Blut und Gewebe analysieren kann. Die kardialen Effekte wichtiger Fettsäuren bzw. neu-identifzierter Lipidspezies werden in funktionell, molekularbiologischen Experimenten in Kardiomyozyten untersucht. Unterschiedliche in-vivo Krankheitsmodelle in der Maus stehen zur Verfügung. Kürzlich haben wir mit Hilfe des DZHKs das Cardiovascular Fly Lab in Betrieb genommen, in dem wir jetzt die kardiale Phänotypisierung der Drosophila melanogaster vornehmen können, ein Modell, welches sich ideal für die Analyse von gewebespezifischen genetischen Veränderungen und deren Auswirkungen auf die Herzfunktion eignet.

Im Weiteren liegt der Fokus unserer molekularen Arbeit auf dem Gebiet der nukleären Hormonrezeptoren. Im Rahmen dieser Studien untersuchen wir die Bedeutung neuer pharmakologischer Interventionen zur Modulation des Mineralokortikoidrezeptors und unterschiedlicher Estrogenrezeptoren bei Herzinsuffizienz und Adipositas.

 

Verbesserte Wirkstoffe für die Therapie Diabetes-assoziierter Erkrankungen

Diese Arbeiten wurden kürzlich ergänzt durch die Analyse der metabolischen und kardiovaskulären Funktionen von nukleären Koaktivatoren und -repressoren in unterschiedlichen Geweben, z.B. in Skeletmuskeln und Fett, sowie in Monozyten bzw. Makrophagen. Diese Gewebe und Zelltypen wurden während der Entstehung der Diät-induzierten Insulinresistenz als dysreguliert charakterisiert. In noch laufenden Studien konnten wir Kandidatengene aus dieser Gruppe identifizieren, welcher einer ausgeprägten diät- und/oder gewichtsabhängigen Regulation unterliegen.

Experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung

Die Darstellung des Herzens und der Blutgefäße mittels bildgebender Verfahren dient der Beurteilung ihrer Form und Funktion und gehört zu den Standardprozeduren sowohl in der klinischen Diagnostik als auch in der Grundlagenforschung. Seit langer Zeit ist die hochauflösende Kleintierechokardiographie (https://www.ccr.charite.de/leistungen/echokardiographie/) ein zentraler Bestandteil unserer Forschungsarbeit, insbesondere bei der Beurteilung von pharmakologischen Wirkstoffen im Mausmodell. Hierbei kommen modernste Techniken wie beispielsweise 3D-Ultraschall oder Speckle-tracking Echokardiographie zum Einsatz; durch Kooperationen mit anderen Einrichtungen stehen darüberhinaus Untersuchungen mittels MRT und PET-CT im Kleintier zur Verfügung.

Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs)

Im Mittelpunkt steht eine Gruppe nukleärer Hormonrezeptoren, die Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) welche aus 3 Isoformen besteht PPARalpha, PPARdelta und PPARgamma. PPARs werden durch Liganden aktiviert und regulieren als Transkritionsfaktoren wichtige Gene im Lipid- und Glukosestoffwechsel. Zusätzlich zu ihrer metabolischen Funktion vermitteln diese Rezeptoren kardiovaskulär-protektive Wirkungen. Die liganden-vermittelte Aktivierung von PPARs setzt die koordinierte Bindung und Abspaltung sog. nukleärer Kofaktoren voraus, ein Prozess der als selektive PPAR-Modulation bezeichnet wird.  

PPARgamma

Unsere Arbeit ist auf die molekulare Charakterisierung der selektiven PPARgamma-Modulation während der Pathogenese von Insulinresistenz/ Diabetes Mellitus und begleitender kardiovaskulärer Erkrankungen konzentriert. Hierbei folgen wir einem strikt translationalen Ansatz und versuchen molekularbiologische in-vitro Studien mit Tierstudien und klinischen Studien zu kombinieren. Wir charakterisieren die Expression und Funktion von beteiligten Komponenten des PPARgamma-Transkriptionskomplexes in verschiedenen Geweben in unterschiedlichen Stadien der Krankheitsentwicklung. In unseren präklinischen Studien kommen eine Vielzahl an molekularbiologischen Techniken zur Anwendung, begeleitet durch Studien in Knock-out Mausmodellen. Im Rahmen klinischer Studien versuchen wir unsere molekularbiologische Expertise auf humane Proben anzuwenden und charakterisieren PPARgamma-Transkriptionskomplexe mittels Geweb-ChIP und weiterführenden Methoden in isolierten Monozyten und Fettgewebsbiopsien.

PPARgamma wird durch synthetische Liganden aus der Gruppe der Glitazone aktiviert, welche als Insulinsensitizer in der oralen antidiabetischen Therapie etabliert sind. Der klinische Einsatz von Glitazonen ist wesentlich durch das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanzen limitiert einschließlich Körpergewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und Ödemen. Aus diesem Grunde entwickeln wir in einem weiteren Projektbereich derzeitig sogenannte selektive PPARgamma Modulatoren (SPPARMs), die bei verbesserter Wirksamkeit (anti-diabetisch, anti-atheroskerlotisch) weniger Nebenwirkungen aufweisen sollen. In diesem Zusammenhang konnten wir eine Subgruppe von Angiotensin Typ1 – Rezeptorblockern (ARB) als SPPARMs charakterisieren. In Kollaboration mit dem Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin (Prof. R. Gust) analysieren wir derzeitig neue bi-modale ARB/ SPPARM Substanzen als eine zukünftige Therapieoption für Patienten, welche bei bestehender arterieller Hypertonie gleichzeitig an einer Störung des Insulin- und Glukosestoffwechsel leiden.

Estrogenrezeptoren (ERs)

Diese Arbeiten wurden kürzlich ergänzt durch die Analyse der metabolischen und kardiovaskulären Funktionen von nukleären Koaktivatoren und –repressoren in unterschiedlichen Geweben (z.B. Skeletmuskel, Fett, Monozyten/ Makrophagen), welche während der Entstehung der diät-induzierten Insulinresistennz als dysreguliert charakterisiert wurden. In noch laufenden Studien konnten wir Kandidatengene aus dieser Gruppe identifizieren, welcher einer ausgeprägten diät- und/ oder gewichtsabhängigen Regulation unterliegen.

Ein weiterer Schwerpunkt des Bereiches: Nukleäre Hormonrezeptoren als Zielmoleküle für neue pharmakologische Ansätze zur kardiovaskulären Prävention, liegt auf der Analyse von Estrogenrezeptoren (ERs) als zentrale Mediatoren von Geschlechterunterschieden bei Myokardhypertophie, sowie auf Untersuchungen zur Bedeutung von ERs bei der Körpergewichtsreduktion und dem Gewichtserhalt nach Reduktion. Diese Studien untersuchen die Interaktionen zwischen Fettgewebe und Myokard im Rahmen der trainings-induzierten kardialen Hypertrophieentstehung. Die Bedeutung der Estrogenrezeptor-vermittelten Regulation der Fettgewebslipolyse als myokardiale Energiesubstratquelle während Training und deren Einfluss auf die kardiomyozytäre Hypertrophie werden untersucht. Im Weiteren wird die Bedeutung der Fettgewebs-ERs im Rahmen der geschlechtsspezifischen Körpergewichtsregulation untersucht. Hierbei wird die Relevanz der ERs bei der Fettgewebslipolyse und –lipogenese im Verlauf einer Körpergewichtsreduktion und erneuter Zunahme ("Weight Cycling") analysiert.