Forschungsprojekte

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1. Geschlechteruntschiede bei Herzinsuffizienz

Projektleiterin: Vera Regitz-Zagrosek
Mitarbeiter: Georgios Kararigas, Shokoufeh Mahmoodzadeh
Funding: BMBF (DZHK: BER 3.2 HF)
Kooperationspartner: DZHK Partners Prof. Karin Sipido (Leuven)

Frauen haben bei Herzinsuffizienz (HF) eine bessere Prognose als Männer und auch die relative Bedeutung von Risikofaktoren und das Ansprechen auf Therapie unterscheidet sich. Ziel ist es, Geschlechterunterschiede (GU) bei HF in Tiermodellen und in klinischen Studien nachzuweisen, die Ursachen aufzuklären und auf dem Boden der Ergebnisse neue therapeutische Konzepte bei beiden Geschlechtern zu entwickeln. Eine mögliche Ursache für GU sind Signale der Östrogenrezeptoren (ER), die in männlichen und weiblichen kardiovaskulären Zellen funktionell relevant sind. Wir postulieren aufgrund unserer und externer Vorbefunde, dass 17b-Estradiol (E2), ERa oder ERb den Calcium-(Ca2+)-Stoffwechsel im Herzen geschlechts­spezifisch regulieren und zu Geschlechterunterschieden im kardiovaskulären System beitragen. Wir untersuchen die funktionelle Relevanz und klären die beteiligten Mechanismen auf, um neue Zielstrukturen für die Therapie zu gewinnen. Weiter haben wir bereits eine Reihe von myokardialen Genen und Proteinen identifiziert, die durch E2 bei beiden Geschlech­tern unterschiedlich reguliert werden. Zu­mindest eines dieser Proteine (Mylip) hat funktionelle Auswirkungen und vermittelt die Hemmung der Kontraktilität durch E2 in alten männlichen, aber nicht weiblichen Herzen. Der Mechanismus könnte die Ursache dafür sein, dass hohe E2 Spiegel bei alten Männern mit vermehrten kardiovaskulären Komplikationen und HF assoziiert sind. Wir untersuchen eine Möglichkeit der Blockade dieses Mechanismus, zur Behandlung dieser Patientengruppe.

2. Die Rolle der Östrogenrezeptorabhängigen Modulation des myokardialen Energiestoffwechsels bei geschlechtsspezifischen Unterschieden in der myokardialen Hypertrophie

Grafik zu Projekt 2
A: Experimental setup for voluntary cage running, B: Female mice show higher exercise performance and C: a significant increase in left ventricular mass / Tibia length.

Projektleiter: Vera Regitz-Zagrosek, Shokoufeh Mahmoodzadeh
Mitarbeiter: Elke Dworatzek, Eva Brozova, Georgios Kararigas, Carola Schubert Funding: DFG: FOR 1054 / TP1
Kooperationspartner: Jan-Ake Gustafsson (USA); Pierre Chambon (Frankreich), Bayer HealthCare (Deutschland); Renée Ventura-Clapier (Frankreich)

Unter verschiedenen Belastungszuständen des Herzens entwickeln Frauen eher eine Form der physiologischen Myokardhypertrophie (MH) als Männer. Dagegen entwickeln Männer leichter eine kardiale Dysfunktion und Herzinsuffizienz als Reaktion auf mechanischen Stress. Aufgrund unserer vorangegangenen Befunde spekulieren wir, dass 17β-Östrogen (E2) und seine Rezeptoren ERα/ERβ die Reaktion des Herzens auf die mechanische Belastung durch die Regulation der mitochondrialen Funktion und des Energiestoffwechsels moduliert. Wir nehmen an, dass der AKT-Signalweg sowie wichtige Regulatoren der mitochondrialen Funktion und des kardialen Metabolismus an diesem Prozess beteiligt sind. Zunächst wollen wir Geschlechterunterschiede in der Entwicklung der physiologischen Myokardhypertrophie in männlichen und weiblichen Mäusen untersuchen. Hierbei soll analysiert werden ob es zu einer geschlechtsspezifischen Regulation von Genen und Proteinen des Energiestoffwechsels sowie von Mikro-RNA kommt. Im nächsten Schritt sollen die Mechanismen, die zu den Geschlechterunterschieden in den kardialen Phänotypen führen, näher analysiert werden. Hierfür soll in einer menschlichen Kardiomyozyten-Zelllinie die Wirkung von E2 auf das Wachstum und die Expression der Stoffwechsel-Gene nach mechanischer Belastung untersucht werden. Um den Effekt von E2 aktivierten ERα/ERβ auf die Expression wichtiger mitochondrialer Faktoren, wie MEF2, PGC1 und PPARs, genauer zu analysieren, werden wir zunächst die Expression und/oder transkriptionelle Aktivität dieser Faktoren nach selektivem Gen-Silencing der ER untersuchen. Abschließend soll in vivo gezeigt werden, dass die ER als bindende Transkriptionsfaktoren direkt an der transkriptionellen Regulation der metabolischen Gene beteiligt sind. Mit Hilfe der genannten Untersuchungen sollen relevante geschlechtsspezifische Mechanismen, die eine Rolle bei der Entwicklung der Myokardhypertrophie spielen, identifiziert werden und als Grundlage für gezielte therapeutische Strategien für beide Geschlechter dienen.

3. Mechanismen des geschlechtsspezifischen Extrazellulären Matrix Remodellings in Drucklastinduzierter Myokardhypertrophie

Grafik A zu Projekt 3
Grafik1: (A) Kollagen I, Kollagen III, MMP-2 and MMP-9 mRNA Expression ist signifikant höher in Männern als in Frauen mit AS (Petrov G. et al., Circulation 2010)
Grafik B, Projekt 3
(B) Hypothetisches Modell zur Regulation des humanen MMP-2 Promotors durch E2 aktiviertes ERa und MAP kinase-ERK1/2 (Dworatzek E. et al., Cardiovascular Research 2010).

Projektleiterin: Elke Dworatzek
Mitarbeiter: George Petrov Carola, Schubert Shokoufeh Mahmoodzadeh, Tabea Schulze
Finanzierung: DFG: GK II/III 754 TP4, Re662/6-1, DW70/1-1 Externe Kooperationen: German Heart Institute Berlin, Bayer HealthCare

Frauen entwickeln unter vergleichbaren pathologischen Umständen eine mehr konzentrische Form der Myokardhypertrophie (MH) mit besser erhaltener systolischer Funktion und weniger Fibrose als Männer. Ziel dieser Studie ist es in Patienten mit Aortenstenose (AS), klinische Parameter zu identifizieren, die an der Entwicklung der MH beteiligt sind und verantwortliche Mechanismen des Extrazellulären Matrix (ECM) Remodellings mit klinischen Endpunkten unter geschlechtsspezifischen Aspekten zu korrelieren. Um die Rolle des Sexualhormones 17β-Estradiol (E2) und den Östrogenrezeptoren (ER) im ECM Remodelling näher aufzuklären, werden wir in-vitro Untersuchungen in isolierten kardialen Fibroblasten aus adulten Ratten durchgeführt. Unsere bisher erhobenen Daten konnten zeigen, dass die myokardiale Adaption von Frauen mit AS sich von männlichen Patienten unterschied. Männer mit AS zeigten eine signifikant höhere Expression ECM-assozierter Gene, wie zum Bsp. Kollagen I und III (Abb. 1A). Zudem konnten wir in isolierten kardialen Fibroblasten eine geschlechtsspezifisch Regulation der Kollagen I und III Expression durch E2 detektieren. Darüber hinaus konnten wir in kardialen Fibroblasten zeigen, dass E2 die MMP-2 Expression durch die Aktivierung von ERa und des MAP kinase-ERK1/2 Signalweges inhibiert (Abb. 1B). Auf Grund dieser Daten nehmen wir an, dass E2 direkt am ECM Remodelling beteiligt ist, und somit, zumindest teilweise, für die beobachteten Geschlechterunterschiede in der Entstehung der MH verantwortlich ist. In unseren weiteren Untersuchungen werden wir die Geschlechterunterschiede im ECM Remodelling in Patienten mit AS detaillierter analysieren sowie die molekularen Mechanismen, die für die E2/ER Regulation der ECM Komposition verantwortlich sind, identifizieren und aufklären. Unserer Untersuchungen und Analysen werden zum besseren Verständnis der Geschlechterunterschiede im kardialen Remodelling sowie zur Entwicklung geschlechtsspezifischer Therapieansätze beitragen.

4. Melusin protects against cardiac rupture and maladaptive remodeling after myocardial infarction sex dependently

Grafik zu Projekt 4
Survival after MI in wildtype (WT) and melusin transgene (TG) animals

Projektleiter: Vera Regitz-Zagrosek, Carola Schubert
Mitarbeiter: Jenny Thomas
Funding: EC: EUGeneHeart EC-018833 (WP3.1)
Kooperationspartner: MD Bernhard Unsöld (Göttingen) Prof. Karin Sipido (Leuven) Prof. Guido Tarone (Turin)

The muscle specific b1 integrin interacting protein Melusin has been found to be upregulated during cardiac hypertrophy and protects against the transition into heart failure after pressure overload. Attenuation of cardiac hypertrophy was accompanied by lower tissue deposition and apoptosis of cardiomyocytes. A careful analysis of the influence of melusin on remodeling processes after myocardial infarction (MI) and sex differences therein is needed. We wanted to understand the protective effects of melusin against cardiac remodeling and early death after MI and sex differences therein. For that reason an animal model for MI was performed in male and female WT mice and in mice overexpressing the melusin gene (TG). Animals were killed 3 or 14 days after induction of MI. The experiments showed that melusin protects male animals against early cardiac rupture by decreasing MMP9 activity. In later maladaptive processes following MI the TG affects mainly females and protects them against heart failure, while in males it does not.

5. Identifizierung und funktionelle Analyse der Protein-Interaktionspartner des Östrogenrezeptor alpha im menschlichen Herzen

Grafik zu Projekt 5
Hypothetisches Modell der mechanistischen Funktion der ERα und NPPA-Interaktion in Kardiomyozyten. (a) E2-aktivierter ERα erhöht die transkriptionelle Aktivität des NPPA-Promotors. (b-c) NPPA interagiert über sein LXXLL-Motiv mit E2-aktiviertem ERα. Der E2/ERα-NPPA-Proteinkomplex reprimiert die E2/ERα-induzierte NPPA-Genexpression entweder durch Inhibierung der Bindung des E2/ERα-NPPA-Komplexes an den NPPA-Promotor (b), oder durch die direkte Bindung des E2/ERα-NPPA-Komplexes an den NPPA-Promotor und Rekrutierung anderer Ko-Repressoren (c).

Projektleiter: Dr. Shokoufeh Mahmoodzadeh
Mitarbeiter: Thi Hang Pham
Funding: DFG: GK754-II, Friede Springer Herz-Stiftung
Kooperationspartner: Prof. Ingo Morano (Deutschland); Prof. Lucas Brunsveld (Holland)

17β-Östrogen (E2) spielt eine wichtige Rolle bei physiologischen Funktionen aber auch bei der Pathogenese verschiedener Krankheiten. Ein wichtiges Zielorgan für die Wirkung von E2 ist das Herz. Die Wirkung von E2 wird zum größten Teil durch die Aktivierung nukleärer Steroid-Rezeptoren, Östrogenrezeptor alpha (ERα) und Beta (ERβ), vermittelt, die unter anderem als Hormon-induzierbare Transkriptionsfaktoren agieren können. Um den Effekt von E2 in der Zelle zu vermitteln, benötigen die ER die Interaktion mit anderen regulatorischen Faktoren in der Zelle. Bis lang sind aber nur wenige Co-Faktoren der ERs im menschlichen Herzen beschrieben. Um ein besseres Verständnis der E2-abhängigen ERa-Aktivität im menschlichen Herzen zu erlangen, identifizieren wir die Interaktionspartner von ERα und analysieren die funktionelle Bedeutung der Interaktion im Herzen. Die Analyse der menschlichen Herzen-cDNA Bibliothek mittels der Hefe-zwei-Hybrid-Methode zeigte, dass ERα mit dem atrial natriuretic peptide precursor A (NPPA) nur in Anwesenheit von E2 interagiert. Diese Interaktion konnte ebenfalls im menschlichen Herzen mittels der Co-Immunopräzipitation Methode bestätigt werden. Weitere Experimente werden durchgeführt, um die physiologische / pathologische Bedeutung dieser Interaktion im menschlichen Herzen zu untersuchen.

6. Einfluss von verschiedenen Östrogenrezeptormodulatoren auf die Drucklast-induzierte myokardiale Hypertrophie

Grafik zu Projekt 6
Time flow of the animal experiment (OVX/ovariectomy; PI/pellet implantation with treatment substances; TAC/transverse aortic constriction; Echo/echocardiographic measurements; OW/organ withdrawal)

Projektleiter: Carola Schubert
Mitarbeiter: Christina Westphal
Funding: DFG: GK 754 II/III TP2 EC: EuGeneHeart EC-018833 (WP19) Bayer Schering AG
Kooperationspartner: Dr. Katja Prelle (Bayer Schering AG)

Östrogen (E2) beeinflusst eine das kardiovaskuläre System sowie die Entstehung und das Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen. E2 vermittelt seine Effekte hauptsächlich durch die Östrogenrezeptoren (ER) α und β, die als Angriffspunkt vieler therapeutischer Interventionen dienen. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), wie Tamoxifen und Raloxifen, sind Komponenten, die die ER gewebespezifisch aktivieren können und das kardiovaskuläre Risiken minimieren. In dem hier beschriebenen Projekt soll derjenige ER identifiziert werden, der für die Protektion des Herzens gegen Druckbelastung, wie sie bei Aortenklappenstenosen an Patienten auftritt, verantwortlich ist. Ovarektomierte (OVX) weibliche Mäuse werden durch transversale Aortenkonstriktion (TAC) einer permanenten Druckbelastung unterzogen und anschließend mit E2, spezifischen ER-Agonisten oder Raloxifen behandelt, um die Entstehung einer kardialen Hypertrophie bzw. die Progression in die Herzinsuffizienz zu verhindern. Erste Ergebnisse zeigen die Entwicklung einer signifikanten linksventrikulären Hypertrophie in allen TAC-Gruppen im Vergleich zu den Kontrollen. Die Behandlung mit E2 und ERα-Agonist verminderte die Hypertrophieentwicklung, verlangsamte den Verlust der kardialen Kontraktilität und verminderte die Entwicklung einer Myokardfibrose im Vergleich zu unbehandelten Tieren.

7. Untersuchung der Rolle des Oestrogenrezeptors alpha im Herzen in einem transgenen Mausmodell

Grafik zu Projekt 7
A: Mouse model with inducible heart specific expression of the ERα gene using the Tet-Off system (collaboration with Dr. F. Jaisser, INSERM, Paris). B: Westernblot analysis of heart tissue from double transgenic (ERα-OE) and wild type mice using antibody against ERα. C: Representative micrographs of a left ventricular cross section of Masson trichrome staining at 14 days post-MI.

Projektleiter: Shokoufeh Mahmoodzadeh
Mitarbeiter: Joachim Leber, Britta Fielitz, Arne Kühne
Funding: DFG: GK III 754 TP4 EC: EUGeneHeart EC-018833 (WP17) Kooperationspartner: Dr. F. Jaisser, INSERM, France

Verschiedene Studien konnten zeigen, dass Östrogen (E2) und Östrogenrezeptoren (ER) eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Arteriosklerose, Herzhypertrophie, Fibrose und Herzinfarkt (MI) spielen, wobei die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht aufgeklärt sind. In bisherigen Studien zur Aufklärung der Rolle von Östrogenrezeptoren während eines Herzinfarkts und dem damit einhergehenden Phänomen des Ischämie-Reperfusionsschadens wurden entweder Tiermodelle mit Rezeptordeletion (ERαKO, ERbKO) oder die systemische Applikation rezeptor-selektiver Agonisten genutzt. Dabei wurde gezeigt, dass die Applikation des ERα-selektiven Agonisten denselben Effekt hat wie E2, welches die Infarktgröße nach Ischämie-Reperfusion verringern kann. Mäuse mit einem deletierten ERα-Gen zeigten nach Ischämie-Reperfusion eine verminderte Herzfunktion und zerstörte Mitochondrien. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der ERα eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der protektiven Effekte von Östrogen nach einem Herzinfarkt - möglicherweise durch gesteigerte Mitochondrienviabilität - spielt. Um diese Hypothese zu bestätigen, wird in einem transgenen Mausmodell mit herzspezifischer ERα-Überexpression (ERα-OE) die Herzfunktion nach Infarkt analysiert. Hierbei werden insbesondre die Überlebensrate, Fibrosierungsgrad und Mitochondrienviabilität untersucht. Darüber hinaus sollen Veränderungen in der Expression von E2/ER-Zielgenen und assoziierten Signaltransduktionswegen gemessen werden. Estrogen exerts its beneficial effects on the myocardium during stress via estrogen receptors (ER) a and b. During and after myocardial infarct (MI), administration of ERa-selective agonist has protective effects in the heart. ERa-KO animals have a poorer outcome and abnormal mitochondrial morphology after MI. We hypothesize that ERa contributes to protection of ischemic myocardium and this differs in male and female. We therefore generate and evaluate the phenotype of a transgenic mouse model with an inducible, myocardial ERa-overexpression (ERa-OE). Furthermore, we perform functional and biochemical analysis of the transgenic mice in unstressed condition and after induction of MI, in a sex-specific context. We expect major deviations from WT at base line conditions and after induction of MI, possibly leading to the discovery of major cellular pathways influenced by ERa and thereby to new therapeutic targets.

8. Geschlechterunterschiede und Einfluss von Östrogenrezeptor ß auf die Entwicklung kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz

Grafik 1 zu Projekt 8
Grafik 2, Projekt 8
Fig.2 Genes of the oxidative phosphorylation were regulated in a sex-specific manner. (Fliegner et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (June 2010).

Projektleiter: Daniela Fliegner, Carola Schubert
Funding: DFG: GK 754 II/III TP2 EC: EuGeneHeart EC-018833 (WP19)
Charité: Post-doctoral fellowship
Kooperationspartner: Prof. Dr. Ulrich Kintscher (CCR), Prof. Jan-Ake Gustafsson, Karolinska Institute Stockholm

Die kardiale Hypertrophie stellt die Antwort des Herzens auf unterschiedliche Stimuli wie Druckbelastung oder Nährstoffhaushalt dar und gilt als wichtiger Vorläufer der Herzinsuffizienz. Geschlechterunterschiede in der Manifestation der kardialen Hypertrophie bei Patienten mit Aortenstenose sind bekannt und konnten im Tiermodell für permanente Druckbelastung durch transversale Aortenkonstriktion (TAC) reproduziert werden. Östrogenrezeptoren (ER) spielen eine wichtige Rolle bei der geschlechtsspezifischen Ausprägung der kardialen Hypertrophie und deren Fortschreiten in die Herzinsuffizienz. Um die pathophysiologischen und molekularen Mechanismen, die diesen Geschlechterunterschieden zugrunde liegen, zu untersuchen, etablierten und untersuchten wir ein Tiermodell, in dem durch Druckbelastung nach TAC kardiale Hypertrophie in männlichen und weiblichen Tieren mit oder ohne Deletion des ERβ induziert wurde. Neun Wochen nach Beginn der permanenten Druckbelastung zeigten alle Tiere einen signifikanten Verlust der linksventrikulären systolischen Funktion. Weiterhin entwickelten männliche Wildtypmäuse (WT) mehr Hypertrophie als die weiblichen WT-Tiere. Dieser Effekt verschwand in den Tieren mit Deletion des ERβ. Die beobachteten Geschlechterunterschiede bei Drucklast-induzierten kardialer Hypertrophie waren vor allem verbunden mit stärkerer Fibrosierung in WT-Männchen, während die Herzen der weiblichen WT eine besser erhaltene mitochondriale Aktivität nach TAC aufwiesen. Diese Vorteile der weiblichen WT-Tiere waren nach der Deletion des ERβ nicht mehr vorhanden. Das weibliche Geschlecht sowie der Einfluss des ERβ verringern Apoptose und Fibrose und tragen zur Erhaltung der Energiehomöostase nach Druckbelastung bei.

9. Einfluss von Östrogen und Östrogenrezeptoren auf die Mitochondrienfunktion im Herzen

Grafik 1 Clark Elektrode
Grafik 1 Clark Elektrode
Grafik 2 zu Projekt 9
Fig. 2: Erhöhte oxidative phosphorylierung nach 5 Stunden E2-Behandlung in vivo. State III, erhöhtes ADP-Stimulationsmaximum in beide Geschlechter.

Projektleiter: Daniela Fliegner
Mitarbeiter: Julia Jost
Funding: DFG: FOR 1054; DHZB; Bayer HealthCare (shared Post- doc position) Kooperationspartner: Prof. Renée Ventura-Clapier (INSERM; Paris) Dr. Heiko Bugger (Universitätsklinikum Freiburg)

Bei einer Vielzahl kardiovaskulärer Erkrankungen unterscheiden sich die Anpassungsreaktionen weiblicher und männlicher Herzen. Basierend auf eigenen Vorbefunden stellen wir die Hypothese auf, dass Östrogen (E2) und dessen Rezeptoren ERa and ERb, insbesondere ERb, die kardiale Antwort auf Stress geschlechtsspezifisch modulieren und die mitochondriale Funktion und den kardialen Energiemetabolismus beeinflussen. Zunächst soll untersucht werden, welchen Einfluss das Geschlecht und/oder Sexualhormone auf die Mitochondrienfunktion und die oxidative Phosphorylierung in kardialen Fasern hat. Für die Bestimmung der Mitochondrienfunktion werden sogenannte Herz- und Muskelfaserpräparate unter physiologischen Bedingungen ex vivo und in vivo mittels Clark Elektrode bestimmt (Fig.1).
Erste Ergebnisse konnten zeigten, dass die mitochondriale Respiration nach E2-Stimulation erhöht war, einhergehend mit einer erhöhten oxidativen Phosphorylierung (Fig.2).
Weitere biochemische Analysen werden die Wirkung von E2 auf Schlüsselenzyme/- proteine des kardialen Metabolismus aufzeigen. Diese Studie kann zu einem besseren Verständnis der beobachteten Geschlechterunterschiede und der Wirkungsweise von Sexualhormonen auf den kardialen Metabolismus führen. Sollten weibliche Herzen eine bessere Adaptation des myokardialen Energiestoffwechsels aufweisen, wäre es attraktiv die molekularen Mechanismen zu identifizieren und darauf aufbauend therapeutische Strategien für Frauen und Männer zu entwickeln.

10. Effekte von 17β-Östradiol (E2) und Mechanismen der geschlechtsspezifischen Genregulation im Herz

Grafik zu Projekt 10
Sex-specific Mylip (myosin regulatory light chain interacting protein) regulation by E2 in mouse hearts. (HBC, control) From Kararigas et al. J Am Coll Cardiol 2011 Accepted

Projektleiter: Georgios Kararigas
Mitarbeiter: Vanessa Riese
Funding: EC: MEST-CT-2005-020268 CARDIOVASC (2006-2009) EC: EUGeneHeart EC-018833 (WP18), Boehringer Ingelheim Fonds (2007), Bayer HealthCare
Kooperationspartner: Dr. Ba Tiep Nguyen & Prof. Hubertus Jarry, Goettingen University Dr. Virginie Bito & Prof. Karin Sipido, Leuven University Dr. Hanna Tinel & Dr. Barbara Albrecht, Bayer HealthCare

Kardiovaskuläre Erkrankungen (KHK) äußern sich unterschiedlich bei Männern und Frauen. Geschlechtsspezifische Steroidhormone gelten gemeinhin als Hauptverursacher geschlechtsbedingter Unterschiede bei der Entstehung von KHK. Die Gesamtheit an Belegen aus verschiedenen durch Beobachtungen und Experimente gewonnen Untersuchungen deutet darauf hin, dass E2 darin beteiligt ist, das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zu reduzieren. Allerdings wurde ebenfalls von schädlichen Auswirkungen durch E2 berichtet, was zum gegenwärtigen Diskussion hinsichtlich der E2 Wirkung geführt hat. Des Weiteren liegt bislang kein Bericht über eine E2-abhängige geschlechtsspezifische Genregulation im Herzen vor, wohingegen derartige Effekte in anderen Organen bereits beschrieben worden sind. Das Hauptziel des Projekts ist also, die Wirkung von E2 im Herzen zu erforschen. Um dies zu leisten, vergleichen wir die Transkriptome aus humanen Herzgeweben mit denen aus Herzen von Labormäusen, die mit E2 behandelt worden sind. Wir verknüpfen diese Analysen mit Daten aus in vivo Untersuchungen und in vitro Assays zur Erforschung zellulärer Effekte.

11. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression von miRNAs und ihre Rolle bei der Entstehung von Myokardhypertrophie

Grafik MiRNAs Biogenese und Mechanismen der Regulation von mRNA-Expression
MiRNAs Biogenese und Mechanismen der Regulation von mRNA-Expression

Projektleiter: Hugo Sanchez-Ruderisch
Mitarbeiter: Claudia Eschen, Ana Queiros, Daniela Fliegner
Funding: DFG: GK 754 II/III

MikroRNAs (miRNAs) sind kleine, etwa 22 Nukleotide lange, nicht-kodierende RNA-Moleküle. Sie regulieren negativ die Expression ihrer Zielgene, indem sie an die 3'UTR der entsprechenden mRNA binden und somit zur Hemmung der Translation oder sogar zur vollständigen Degradation der mRNA führen. MiRNAs sind wichtige Regulatoren in vielen zellulären Prozessen, sowie bei Krankheiten. Veränderte Expressionslevel vieler miRNAs bei pathologischer, linksventrikulärer Hypertrophie wurden bereits beschrieben. Bis jetzt ist nichts bekannt über eine geschlechtsspezifische Expression von miRNAs im Herzen. Unterschiede zwischen den Geschlechtern beim Auftreten und bei der Entwicklung von Herzkrankheiten wie Myokardinfarkt, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und plötzliches Herzversagen sind weithin bekannt. In einem transgenen Mausmodell für Kardiomyopathie treten bei den männlichen Tieren stärkere, krankhafte, kardiovaskuläre Phänotypen auf, die durch Behandlung mit Östrogen jedoch teilweise behoben werden können. In den meisten Modellen von Herzinsuffizienz sterben männliche Tiere früher als weibliche, welches eine schützende Rolle von Östrogen vermuten lässt. Das Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung von miRNAs, die im basalen Zustand (WT) und bei Hypertrophie (TAC) im linken Ventrikel geschlechtsspezifisch exprimiert werden, sowie die Identifizierung möglicher Zielgene regulierter miRNAs. Weiterhin soll der Einfluss spezifischer miRNAs auf die Expression geschlechtsspezifisch relevanter Gene im Herzen untersucht werden.